Introduction

Ce que nous savons des tumeurs primaires, c’est qu’elles perdent constamment un grand nombre de cellules cancéreuses en dissémination systémique, mais seulement une infime fraction de ces cellules est capable de former des métastases manifestes. L’énorme taux d’attrition au cours du processus de métastase implique l’existence d’une population rare et unique de cellules qui initient les métastases. Ces cellules possèdent des caractéristiques intéressantes qui peuvent provenir de la tumeur primaire mais continuer à évoluer pendant la dissémination et la colonisation, notamment la plasticité cellulaire, la reprogrammation métabolique, la capacité à entrer et sortir de la dormance, la résistance à l’apoptose, l’évasion immunitaire et la co-option les cellules stromales. Une meilleure compréhension des caractéristiques moléculaires et cellulaires des cellules métastatiques facilitera le développement et le déploiement de nouvelles stratégies thérapeutiques. La majorité des décès dus au cancer est causée par des métastases, lorsque les cellules cancéreuses parviennent à s’échapper de la tumeur primaire, elles survivent au transit perfide à travers le système lymphovasculaire et forment finalement des tumeurs secondaires dans des organes distants. C’est un processus très difficile avec un taux d’attrition énorme. On estime que seulement <0,02% des cellules tumorales disséminées sont capables de produire des métastases avec succès. Par conséquent, bien que la dissémination tumorale puisse se produire relativement tôt dans la progression du cancer, parfois même au stade prénéoplastique, il existe souvent un délai entre la formation de la tumeur primaire et les manifestations cliniques de la métastase. Par conséquent, la capacité à initier la croissance métastatique est un goulot d’étranglement majeur pendant la progression du cancer et représente une fenêtre idéale pour une intervention thérapeutique. Les cellules qui initient les métastases (CMI) sont, par définition, des cellules cancéreuses capables d’ensemencer des colonies métastatiques cliniquement significatives dans les organes secondaires. À l’instar de leurs contreparties tumorales primaires, les cellules tumorales (CIT), les CMIs peuvent détourner certaines des voies normales des cellules souches pour augmenter la plasticité cellulaire et la tige, ce qui leur procure de multiples avantages malins. Cependant, les CMIs doivent posséder des capacités supplémentaires qui leur permettent de survivre à la cascade métastatique et de fonctionner comme des CITs dans un microenvironnement d’organes distinctement différent de la tumeur primaire. Ces cellules forment le lien entre la tumeur primaire et la métastase subséquente, mais sont extrêmement difficiles à identifier, suivre et caractériser. Même l’origine des CMIs demeure insaisissable ; elles peuvent exister au niveau des tumeurs primaires ou émerger pendant le voyage à travers la cascade métastatique, ou encore peuvent acquérir ces capacités seulement après être arrivées sur le site distant et engager les composants stromaux. Ces défis uniques dans l’identification et l’analyse des CMIs demandent des outils de recherche au-delà de ce qui est couramment utilisé dans l’étude des cellules qui initient les métastases, tels que les tests in vitro de tumeurs sphériques, les études in vivo de dilution tumorale limitée et l’analyse des marqueurs de surface. Au cours des dernières années, les technologies nouvelles et émergentes ont commencé à permettre l’étude des CMIs sur des modèles animaux et cliniques. Les études de séquençage génomique ont fourni des comparaisons génomiques entre les tumeurs primaires et les métastases à distance appariées de patients cancéreux et de modèles animaux. L’analyse de l’expression génique au niveau unicellulaire est devenue un outil puissant pour analyser la dynamique des populations de cellules tumorales au cours de l’évolution métastatique. De plus, des études de lignage et de séquençage de codes à barres ont également été utilisées pour étudier les interactions interclonales et la dynamique des populations. Les progrès de la modélisation des métastases chez les animaux et l’analyse détaillée des voies intrinsèques aux tumeurs et des interférences entre les tumeurs et le stroma ont fourni des informations sans précédent sur le mécanisme moléculaire de l’initiation des métastases. Un certain consensus sur les caractéristiques des CMIs a émergé de ces études, notamment le maintien de la capacité des cellules tumorales, sa flexibilité à subir des transitions bidirectionnelles entre les états épithéliaux et mésenchymateux, la résistance aux anoikis et à l’apoptose, l’entrée et la sortie de dormance, l’évasion attaque du système immunitaire, la reprogrammation des activités métaboliques pour s’adapter aux différents stress nutritifs et oxydatifs, coopérations interclonales, et la capacité à construire ou tirer parti d’une niche stromale de soutien. Sous-jacentes à toutes ces propriétés innombrables des CMIs, il y a leur plasticité cellulaire remarquable qui leur permet de survivre et de prospérer contre vents et marées. Dans cette revue, nous résumons les principales caractéristiques intrinsèques aux tumeurs de ces cellules qui initient les métastases et leurs interactions dynamiques avec l’environnement extrinsèque pour manifester leurs activités de formation de métastases et discuter de la stratégie possible de ciblage des ces CMIs dans les traitements contre le cancer.

Evolution génomique des traits des CMIs

Des études de séquençage du génome du cancer ont montré que des tumeurs malignes émergent de l’accumulation séquentielle de mutations dans les gènes conducteurs impliqués dans trois processus cellulaires au cours de l’initiation de la tumeur : la régulation du destin cellulaire, maintien du génome et survie cellulaire. Ces processus altérés favorisent l’initiation de la tumeur primaire et peuvent toujours être essentiels pour que les CMIs puissent former des métastases. Cependant, il était auparavant impossible de savoir si des mutations supplémentaires du conducteur sont nécessaires pour que les métastases se produisent. Les études de séquençage du génome ont montré des degrés élevés de similitude entre les mutations dans les tumeurs primaires et les métastases. La découverte la plus remarquable de ces études est qu’aucune mutation spécifique aux métastases n’a été trouvée, hormis celles qui sont déjà couramment retrouvées dans les tumeurs primaires que des mutations importantes pour les métastases sont déjà présentes dans le site de la tumeur primaire. Ces études révèlent fréquemment un plus grand enrichissement des populations clonales que l’acquisition de nouvelles mutations, comme on l’a observé dans les métastases du cancer du pancréas, et dans le cancer du sein lobulaire. Une étude récente utilisant l’analyse de séquençage de l’exome entier de modèles de métastases expérimentales de types de cancer multiples a montré que la compétence métastatique résulte de la sélection de mutations préexistantes, dans des populations hétérogènes sans nécessiter de mutations supplémentaires. La sélection de ces voies oncogènes favorise leur prévalence dans les métastases, indiquant qu’elles sont des contributeurs importants à la forme métastatique et peuvent donc être nécessaires pour les CMIs. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent qu’un grand nombre de propriétés métastatiques peuvent déjà se former dans la tumeur primaire par l’enrichissement des mutations oncogéniques existantes qui favorisent l’initiation des métastases. Au-delà du réalignement des mutations génomiques, la régulation épigénétique pourrait être une source majeure de caractères MICs, en particulier dans les étapes ultérieures de la métastase. Lorsque les cellules tumorales s’échappent du site primaire, l’épigénome est soumis à une modulation du signal microenvironnemental, conférant une plasticité cellulaire et une adaptabilité à des conditions nouvelles et inhospitalières. En effet, plusieurs études ont dévoilé des preuves de voies épigénétiques spécifiques impliquées dans la progression métastatique de différents types de cancer. Par conséquent, la combinaison d’événements génétiques et épigénétiques au cours de la métastase détermine probablement l’acquisition de traits MICs.

Les facteurs déterminants à la régulation de la croissance des CMIs

Les tissus adultes sont organisés hiérarchiquement et étroitement contrôlés par des facteurs de transcription spécifiques à la lignée pour réguler la croissance et la différenciation et maintenir l’homéostasie des tissus et des organes. Au cours de la tumorigenèse, le potentiel métastatique de tumeurs d’origines cellulaires différentes (cellules souches adultes, cellules progénitrices ou cellules différenciées) peut être formé par les régulateurs de destin cellulaire spécifiques à la lignée dominante exprimés dans les cellules d’origine. De plus, l’altération ou la perte du contrôle de la différenciation peut entraîner une dédifférenciation, l’acquisition d’activités semblables aux cellules souches et une plasticité cellulaire qui facilite le développement de traits métastatiques. L’accumulation de preuves soutient l’idée que la perte de facteurs de différenciation mène à la dédifférenciation et à l’acquisition de traits semblables aux cellules souches qui sont liés aux propriétés d’initiation des métastases. Il a été démontré que la mutation, l’extinction épigénétique ou l’expression réduite des facteurs de différenciation luminale dans la glande mammaire favorisent la métastase du cancer du sein. Dans l’adénocarcinome pulmonaire, la perte de NKX2-1, un facteur de transcription spécifique à la lignée pulmonaire, augmente l’ensemencement métastatique. Dans une étude de suivi récente, NKX2-1 a été trouvé à travailler en synergie avec d’autres facteurs de transcription spécifiques à la lignée pour supprimer les métastases pulmonaires. La perte simultanée de ces trois déterminants du destin cellulaire de la lignée induit une dédifférenciation et des propriétés similaires à celles des cellules souches pour favoriser la métastase pulmonaire. Deux autres facteurs de transcription de la différenciation alvéolaire pulmonaire limitent également la compétence métastatique de l’adénocarcinome pulmonaire. De même, la perte de MITF, un facteur de différenciation des mélanocytes, est suffisante pour augmenter la métastase du mélanome. En s’opposant à la fonction des facteurs de différenciation spécifiques à la lignée, il a été démontré que l’activité accrue des facteurs de cellules souches favorise la métastase. Par exemple, la coopération des facteurs de transcription des cellules souches mammaires induit une dédifférenciation luminale vers un état semblable à une cellule souche avec des capacités d’ensemencement métastatique. Fait intéressant, d’autres facteurs qui favorisent l’activité de l’initiation de la tumeur semblent fonctionner uniquement dans le contexte malin et ne sont pas impliqués dans la régulation des cellules souches normales des tissus adultes. Par exemple, le MTDH, un facteur essentiel pour soutenir l’initiation de la tumeur et les métastases dans les cancers du sein, de la prostate et du foie, est indispensable au développement embryonnaire et postnatal. De tels facteurs seront des candidats idéaux pour le ciblage thérapeutique afin de prévenir l’initiation des métastases. Non seulement les déterminants cellulaires du destin cellulaire spécifique sont critiques dans l’initiation des métastases, mais les régulateurs du devenir des cellules embryonnaires jouent également un rôle important. Avec la découverte des facteurs de Yamanaka – Sox2, MYC, Klf4, Oct4 et d’autres – comme de puissants facteurs de reprogrammation, ces gènes ont également attiré beaucoup d’attention dans la recherche sur le cancer. Chacun de ces facteurs a été associé à l’agressivité tumorale et au mauvais pronostic. Le MYC est l’un des oncogènes les plus étudiés, et le KLF4 a également été classé comme oncogène. Récemment, il a été démontré que SOX2 maintient l’auto-renouvellement et la survie des CSC dans plusieurs types de tumeurs, y compris le carcinome épidermoïde. Dans le médulloblastome, SOX2 entraîne l’organisation hiérarchique des tumeurs et favorise la rechute. Fait intéressant, au cours du développement embryonnaire, SOX2 spécifie les décisions du destin cellulaire en antagonisant les facteurs spécifiques au tissu impliqués dans la métastase, tels que NKX2-1, CDX2, MITF, et d’autres mentionnés ci-dessus. En outre, il a été rapporté que SOX2 et NANOG maintiennent des programmes de quiescence dans les DTC / cellules cancéreuses résiduelles et peuvent contribuer à la rechute métastatique. Il a été démontré que SOX2, NANOG, OCT4 et KLF4 augmentent les métastases du cancer de la vessie, du cancer du sein, du cancer du poumon et des cellules carcinomateuses épidermoïdes de la tête et du cou, aucun de ces facteurs n’a été spécifiquement étudié lors de l’initiation des métastases. Sur la base des connaissances actuelles, il est tentant de spéculer que ces facteurs peuvent également faciliter l’initiation métastatique en favorisant la plasticité cellulaire, l’adaptabilité, la survie et l’auto-renouvellement comme ils le font dans les tumeurs primaires. Par conséquent, de futures recherches devraient être menées pour étudier ces régulateurs du devenir cellulaire au cours de l’initiation des métastases.